Trejo se mete en la piel de Machete, descrito como un ex federal mexicano con habilidades a la altura de su actitud mortífera. Dado por muerto después de un enfrentamiento, Machete huye a Texas para desaparecer y olvidar su pasado. Pero encuentra una red de corrupción y engaño que termina con una bala en el cuerpo de un senador y con Machete como uno de los hombres más buscados. Machete se dispone a limpiar su nombre y descubrir la oscura conspiración. Machete cuenta con Luz, una sexy vendedora de tacos con espíritu rebelde y corazón revolucionario, y con Padre, un cura que es bueno con las bendiciones pero mucho mejor con las armas.